Доктор Хаус (в исполнении английского актёра Хью Лори, получившего за эту роль «Золотой Глобус» в 2006 и 2007 годах) — блестящий диагност с двумя основными специализациями: заболеваний почек (нефрология) и в области инфекционных болезней, но из-за некоторых особенностей его характера он не является любимцем пациентов и коллег — он замкнут, резок и циничен, склонен к бунтарству. Он не обременяет себя соблюдением правил хорошего тона, и временами кажется, что он полностью лишён чувства сострадания (что, однако, неверно). Лучше всего говорят о жизненной позиции Хауса слова доктора Формана: «Он не нарушает правила, он их игнорирует», его любимое утверждение — «Все лгут». Как ни странно, именно этот подход нередко помогает ему разобраться в самых сложных и невероятных случаях, а значит спасти жизнь ещё одному пациенту.

Его ассистенты — молодые и многообещающие врачи — иммунолог Эллисон Кэмерон (Дженнифер Моррисон), невролог Эрик Форман (Омар Эппс) и реаниматолог Роберт Чейз (Джесси Спенсер). В четвёртом сезоне появляются новые ассистенты Тринадцатая (Реми Хадли) (Оливия Уайлд), Лоренс Катнер (Кэл Пенн) и пластический хирург Крис Тауб (Питер Джейкобсон). В пятом сезоне умирает по непонятным причинам Лоренс Катнер. В шестом сезоне происходят частые смены в команде. Временно главой диагностики становится Эрик Форман. Уходит Крис Тауб и Тринадцатая, приходит Роберт Чейз и ненадолго Эллисон Кэмерон. Приходит Хаус и возвращаются Крис Тауб и Тринадцатая (Реми Хадли).

Другие его соратники — доктор Джеймс Уилсон (Роберт Шон Леонард), онколог и, возможно, единственный друг Хауса, и доктор Лиза Кадди (Лиза Эдельстин), эндокринолог, а также заведующая больницей.

Хаус часто выражает глубокое и укоренившееся разочарование в людях, но, возможно, его язвительность объясняется хронической болью в ноге (инфаркт четырёхглавой мышцы правого бедра), из-за чего он ходит с тростью. Хаус постоянно принимает викодин (вплоть до начала 6-ого сезона) от боли в ноге (и имеет зависимость от него), а также когда какие-то люди утомляют или раздражают его.